Tétraspanines

 

 

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Les tétraspanines jouent un rôle critique dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que la fusion des gamètes et l'immunité. Elles jouent par ailleurs un rôle clé dans des pathologies majeures telles que le cancer, le paludisme, l'hépatite C et le SIDA. Ces molécules fonctionnent comme des organisateurs moléculaires de microdomaines membranaires particuliers, dans lesquels elles interconnectent d'autres protéines membranaires aux fonctions très diverses. Le but de l'équipe «tétraspanines» est de caractériser les bases moléculaires de leurs propriétés fonctionnelles, en particulier dans le cancer et le paludisme.

Les cellules communiquent avec leur environnement via des récepteurs membranaires qui reconnaissent des molécules et des particules dans le milieu extracellulaire et transmettent un signal intracellulaire qui peut mener à l'activation de gènes ou à l'activation d'autres récepteurs membranaires ou de cibles cytoplasmiques. Si la membrane plasmique a longtemps été considérée comme une « mosaïque fluide », les données les plus récentes montrent qu’elle n’est pas homogène et qu’elle contient des structures membranaires particulières appelées «microdomaines». La compartimentation de certains récepteurs dans ces microdomaines peut contribuer à la régulation de la fixation de ligands ou à la signalisation intracellulaire.

Notre équipe s’intéresse à ces phénomènes de compartimentation membranaire à travers l’étude des molécules de la famille des tétraspanines. Nous avons démontré, et d’autres groupes avec nous, que les tétraspanines assemblent des microdomaines particuliers, collectivement appelés la toile de tétraspanines ou «tetraspanin web» (Rubinstein et al., Eur. J. Immunol., 1996, 26: 2657). Nos résultats indiquent que ces structures sont hautement organisées : chaque tétraspanine se lie de façon directe et spécifique à un nombre très limité de molécules dites «partenaires», et connecte ces molécules aux microdomaines. Les lipides tels que le cholesterol, et les modifications lipidiques des tétraspanines (la palmitoylation) jouent un rôle important dans l’assemblage de ces microdomaines (Charrin et al., FEBS Lett., 2002, 516: 139; Charrin et al., Eur. J. Immunol., 2003, 33: 2479). Nous avons très récemment décrit la première analyse protéomique de ces structures, qui contiennent des intégrines et d’autres molécules d’adhérence, des molécules à domaines immunoglobuline, des ectoenzymes et des molécules de signalisation telles que des protéines G hétérotrimériques. (Andre et al., Proteomics., 2006, 6: 1437; Le Naour et al., Mol. Cell Proteomics., 2006, 5: 845).

Fig. 1 Les tétraspanines constituent un puzzle moléculaire à la surface cellulaire:
Les études biochimiques ont démontré les interactions spécifiques de certaines tetraspanines (ici en vert) avec quelques molécules associées (leurs partenaires moléculaires, en violet ou jaune). Par exemple, les tétraspanines CD9 et CD81 ont deux partenaires communs, CD9P-1 et EWI-2. Les microdomaines se forment par l’association des tétraspanines les unes avec les autres. Ainsi chaque tétraspanine est susceptible d'induire l'association de ses partenaires moléculaires aux microdomaines à tétraspanines. 

Mais que sont les tétraspanines ? Ce sont des protéines à 4 domaines transmembranaires distinguées d’autres molécules grâce à des motifs structuraux qui leur sont propres. Elles sont au nombre de 33 chez les mammifères, et jusqu'ici tous les types cellulaires étudiés expriment plusieurs de ces molécules, souvent à un niveau élevé. Elles ont été impliquées dans divers processus biologiques tels que l'adhérence, la migration, la fusion cellulaire, la co-stimulation des lymphocytes, la transduction du signal, et la différentiation. La multiplicité des effets observés suggère que les tétraspanines jouent un rôle dans des fonctions basiques de la cellule.

L’intérêt pour les tétraspanines ne cesse de croître, notamment parce que de plus en plus d’études révèlent leur importance physiologique et leur implication dans des pathologies infectieuses.

A titre d’exemple, l’invalidation du gène CD9 chez la souris nous a permis de démontrer son rôle essentiel dans la fusion des gamètes où il agit en coopération avec une autre tétraspanine, le CD81 (Le Naour et al., Science, 2000, 287: 319; Rubinstein et al., Dev. Biol., 2006, 290: 351). Les «knock-out» ont également permis de montrer que le CD81 et d’autres tétraspanines jouent un rôle important dans l'immunité acquiseet, que le CD151 participe aux fonctions plaquettaires et rénales ainsi que qu’à la cicatrisation cutanée. Plusieurs maladies génétiques sont liées à des mutations dans les tétraspanines. Les patients présentant des mutations du CD151 souffrent de glomérulopathies et de décollement de la peau tandis que les patients présentant des mutations dans TM4SF2 souffrent de retard mental. Des dizaines de mutations dans la tétraspanine périphérine/RDS provoquent des rétinites pigmentaires à l’origine de cécités.

Les tétraspanines sont détournées de leur fonction normale par plusieurs agents infectieux majeurs. Par exemple, le CD81 est un récepteur obligatoire pour le virus de l'hépatite C, une cause majeure du carcinome hépatocellulaire. De plus, les microdomaines à tétraspanines ont récemment été proposés comme étant une porte de sortie du VIH.En collaboration avec l'équipe de Dominique Mazier à l’unité Inserm U511, nous avons récemment montré le rôle essentiel du CD81 dans l’initiation de la phase hépatique de l'infection par Plasmodium, le parasite responsable du paludisme (Silvie et al., Nat. Med., 2003, 9: 93).

 

 

Fig 2 : la structure des tétraspanines d’après la modélisation de Michel Seigneuret

 

Nous avons démontré que les parasites requièrent non seulement le CD81 pour infecter les hépatocytes, mais aussi l'intégrité des microdomaines enrichis en tétraspanines (Silvie et al., J. Cell Sci., 2006, 119: 1992).Enfin, un autre centre d’intérêt majeur concernant les tétraspanines est leur implication dans la formation de métastases, où certaines jouent le rôle d’accélérateur, et d’autres un rôle de suppresseur. Les pistes pour comprendre comment elles sont impliquées dans la tumorigenèse et le processus métastatique sont nombreuses, puisque certaines des molécules auxquelles elles s’associent sont elles-mêmes connues pour être impliquées dans la progression tumorale : intégrines, récepteur de l’EGF, etc…

Si au cours des dernières années l'importance fonctionnelle des tétraspanines et l'organisation par ces molécules de microdomaines membranaires a été démontrée, leurs mécanismes d'action demeurent obscurs. La localisation des tétraspanines dans les microdomaines est-elle une étape indispensable à leur fonction ? La fonction des tétraspanines est-elle de réguler la fonction des protéines auxquelles elles s’associent? Quel type d'activité moléculaire est régulé ? Nous développons des modèles appropriés pour comprendre le rôle des tétraspanines dans le cancer et nous continuons notre collaboration étroite avec l’Inserm U511 pour étudier les mécanismes par lesquels CD81 permet l'infection par le parasite du paludisme.

Quelques revues pour aller plus loin :

Charrin S, Le Naour F., Silvie O, Milhiet PE, Boucheix C and Rubinstein E. Lateral organization of membrane proteins: tetraspanins spin their web. Biochem J. 2009 May 13;420(2):133-54. PMID: 19426143

Boucheix C, Rubinstein E. Tetraspanins. Cell Mol Life Sci. 2001 Aug;58(9):1189-205. PMID: 11577978 (accès direct texte intégral)

Hemler ME. Tetraspanin proteins mediate cellular penetration, invasion, and fusion events and define a novel type of membrane microdomain. Annu Rev Cell Dev Biol. 2003;19:397-422. PMID: 14570575

Levy S, Shoham T. The tetraspanin web modulates immune-signalling complexes. Nat Rev Immunol. 2005 Feb;5(2):136-48. PMID: 15688041

Hemler ME. Tetraspanin functions and associated microdomains. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005 Oct;6(10):801-11. PMID: 16314869